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  媒体报道

新型促凝血RNAi疗法为血友病治疗带来曙光




http://cqxybkfxh.com        2015年7月8日


    RNAi(RNA interference)技术自诞生之日,就表现出巨大的疾病治疗应用潜力,每年全球多家巨型药企都会投入巨额资金进行RNAi治疗药物研发,Alnylam就是其中之一。最新一期Nature Medicine中报道了该公司与费城儿童医院关于血友病的RNAi疗法最新研究进展。


  在血液中,抗凝血因子和促凝血因子会 组成一个凝血系统,通过控制血浆中凝血酶的水平,平衡失血控制与血栓形成之间的关系。凝血酶是凝血级联反应过程中的关键酶,它通过将纤维蛋白原转换成纤维 蛋白促进凝血。凝血系统突变会引起凝血酶缺陷,引发血友病,且这种突变是可遗传的。

凝血系统示意图 本研究针对图中凝血酶(Thrombin)抑制剂AT设计ALN-AT3

 

    本项研究中,研究者为了达到促凝血目的,选择抗凝血酶(antithrombin,AT)作为目标设计siRNA药物。AT是一种关键性天然抗凝剂,是凝血酶和FXa最主要的内源性抑制剂,抑制AT可以提升凝血酶水平,促进凝血。


    基于已有报道,研究者靶向SERPINC1转录本设计了一种携带有GalNac(N-acetylgalactosamine,乙酰半乳糖胺,一种糖蛋 白受体配基)共轭修饰的siRNA—ALN-AT3。GalNAc-siRNA可以皮下注射,持续药效长。研究者首先在小鼠中对ALN-AT3药效进行了 评估,结果发现,以10mg/kg的剂量,按照单剂量给药模式给野生小鼠注射ALN-AT3,可在28天内都对保持80%以上的AT沉默效率,而在多剂量 给药模式下,按照0.75mg/kg的剂量注射ALN-AT3就足以维持80%以上的AT沉默效率。这些结果表明,在小鼠模型中ALN-AT3达到了预期 沉默效果。接着分别以0.3、1和3mg/kg的剂量给血友病A小鼠连续注射3个星期ALN-AT3后,AT水平分别降低到30%、70%和 90%,APTT(activated partial thromboplastin time,即活化部分凝血活酶时间)恢复正常。在微脉管激光创伤和隐静脉两个血友病A小鼠模型出血实验中,ALN-AT3也明显减少了止血时间。另外,即 便将ALN-AT3注射剂量升级到500mg/kg,血友病A小鼠连续注射数周也并未出现不良临床症状,表明ALN-AT3毒性较小。

 

血友病A小鼠多剂量注射ALN-AT3后血液内血小板和纤维蛋白聚集情况 ALN-AT3明显提高了单位面积内血小板和纤维蛋白聚集量

 

  研究者接着在非人类灵长类动物食蟹猴模型中进一步检测 ALN-AT3药效。结果发现,以30mg/kg剂量进行单剂量模式注射,正常食蟹猴体内AT沉默效率可以达到90%,持续超过58天;若按照多剂量给药 模式注射,只需要1.5mg/kg剂量就几乎可以完全沉默AT蛋白,促进凝血酶生成。

 

食蟹猴多剂量注射ALN-AT3后AT及凝血酶水平变化 当诱导食蟹猴出现血友病症状后,ALN-AT3明显降低了血液中AT,同时提升了凝血酶水平

 

  本项研究所开发的ALN- AT3具有很大的发展潜力,有可能改善目前血友病临床治疗的诸多缺陷。目前,该RNAi药物已进入临床I期实验,研究者者希望通过更多临床研究,进一步确 认ALN-AT3在人体内的药效,优化ALN-AT3设计,结合人基因组数据,更好地治疗血友病,同时将此种技术更多地应用于其他血液病治疗中。
相关文献:Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia[J]. Nature medicine, 2015.

 

来源:生物探索



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