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认识类血友病




http://cqxybkfxh.com        2012年5月24日


 

 

    von Willebrand氏病(von Willebrand disease, vWD)我们简称為类血友病,它是1926年芬兰一位医师名叫Erik von Willebrand在芬兰位於Bothnia海湾上方的名叫Aland小岛上所发现的一先天性出血性疾病。其最先发现的為一位5岁小女孩,其症状有一些类似血友病而称為类血友病(pseudohemophilia parahemophilia),事实上此病和血友病有点相关但有很大不同。当时在岛上66位家疾成员中发现23位有同样的出血症状。这位小女孩7年后月经初潮,每次经期流血很多,在1933年时代并不知道如何治疗,在第5次月经来时终於不幸流血过多而死亡。

    早期对於此病的研究和瞭解是,它是个体显性遗传,男女均会得病,大部分是黏膜表皮出血,出血时间延长,和血友病的肌肉关节出血,出血时间正常,很少出现女性病人的情形有很大不同。病人的血块收缩也正常,和血小板无力症(thrombasthenia,1918年首先叙述)不同。两年后,1928年,在美国的Minot医师也有同样病例发表,并叙述其间歇性出现症状的特性。当初von Willebrand医师本人认為此病可能是因血小板功能异常或不正常的毛细管所引起。目前来看这些不是真正的病因而是结果。

    等到1953年代可以定量第八因子活性(VII:C)时,同时三位学者报告此类病人也有第八因子活性减少的情形,和血友病有相似之处,但大部分病人為轻度减少,少数病人如同严重A型血友病一样有严重减少。1957年瑞典的Nilsson医师等人报告,把正常血浆分离出来的部分(Cohn fraction 1-0)输给此病人,其血中的第八因子活性不但改善,而且增加的幅度比预期的高。证实此病是由血浆中缺乏一种成分所引起,而不是血小板或血管的缺陷引起。更重要的是1963年Cornu等人把A型血友病人血浆中分离出1-0部分,输给此类病人一样会使第八因子活性超乎预期的增加,证明他所缺乏的似乎是第八因子(活性)以外的东西。

    1960年Borchgrevink首先报告此类病人血小板和血管壁之间的作用有异常的情形,后来的学者也陆续证实此发现。也就是这类病人的血小板依附检查(platelet adhesiveness)和血小板滞留试验(platelet retention)有异常的情形。更重要的是Zimmerman等人把由血中分离出的人类第八因子,注射给动物(兔子),经免疫后由动物所获得的抗人类第八因子抗体,作為检查之用。所测得的第八因子相关抗原(factor VIII-related antigen)此类病人减少,而A型血友病人却正常或稍微增加。这个第八因子相关抗原后来命名為von Willebrand因子(von Willebrand factor, vWF)。1971年Howard和Firkin更发现一种抗生素,叫Ristocetin在vWF存在下会引起血小板的凝集。可以使用 ristocetin来检测vWF的功能叫vWF ristocetin cofactor。在1985年vWF的构造和基因构造研究结果完成。

von Willebrand氏病(类血友病)的定义

von Willebrand氏病(vWD)是一种vWF的缺乏(定量的)和功能缺陷(定性的)所引起。

von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF)的作用和vWD导致出血的病理病因

1.vWF是一种大而糖化(glycosylated)的蛋白质。是一系列由双磷键结合而成的多聚合体(multimers)结合而成,其大小由1×106到1×206KD不等。所组成的单聚合体(monomer)分子量约為275KD。它存在於血浆,血小板的α-granule,内皮下组织和内皮细胞的分泌颗粒叫Weibal-Palade bodies内。
2.它可以携带第八因子,因此有保护、稳定及调节第八因子(Factor VIII,VIII:C)的作用。
3.在小动脉或微小循环有损伤出血时,其内皮下组织内的vWF在高剪压下(high shear rate)由球状变成伸展状,可以和血小板表膜上的GPIb结合。因此vWF也有居间达成血小板和内皮下组织的相互作用(血小板的依附作用,platelet adhesion)。在生理情况下剪压不高时,血小板是由其他的表膜上GPIa等和内皮下组织内的胶原结合。
4.在伤口处血小板被活化后,表膜上的GPIIb IIIa暴露出来也会和vWF结合,引起血小板的凝集作用,促进在伤口处形成血小板的止血栓。
    因此患有vWD的病人不但第八因子活性减少,血小板的依附功能受影响。不但原发性止血作用(primary hemostasis)减低,血液凝固亦受影响。这类病人出血时间会延长,第八因子(VIII:C)活性和vWF相关功能包括vWF:Ag和vWF:Rco均会减少。

von Willebrand氏病的盛行率和遗传

    根据欧美的调查报告,此病的盛行率在0.82~1.6%之间,比血友病的盛行率(0.0025~0.01%)高出很多。vWD是最常见的先天性出血性疾病。瑞典国的调查带有vWF基因的约佔一般人口的0.8%。大部分病人(典型vWD或第1型vWD、第2型vWD)均為个体显性遗传,男女均会患病。少数病人患有严重型vWD由纯合子或双重杂合子个体隐性遗传所致(homozygous or double heterozygous recessive)。也有严重型的vWD是由遗传双重第1型vWD遗传因子而来(homozygous或compound heterozygous for type 1 genetic defect)

von Willebrand氏病的实验室诊断

    标準的vWD实验室诊断包括5项:vWF活性(vWF:Rco),vWF抗原(vWF:Ag),第八因子活性(VIII:C),vWF multimer分析,和出血时间。以上每一样检查均会有异常情形。

von Willebrand氏病的分类

    目前国际上有共识的分类可以分為三大类

第一型(type 1):vWF量的部分性缺乏,又叫典型的vWD。约佔三分之二。

第二型(type 2):vWF质或功能性的缺乏。约佔五分之一。

第三型(type 3):vWF量和质几乎全部的缺乏。约佔百分之五。

血小板型的vWD:血小板GPIb质的缺陷而增加对於vWF的亲合性。

 



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